Ghostface está deixando Woodsboro para trás para a Big Apple. Como visto no trailer de Scream 6 , um grupo de sobreviventes de Woodsboro segue para a cidade de Nova York para um novo começo – apenas para ser perseguido pelos bairros pelo icônico assassino. Os destaques de Scream (2022) , Melissa Barrera e Jenna Ortega, aparecem com destaque ao longo do trailer, assim como as estrelas da franquia Courteney Cox e Hayden Panettiere. O Kirby de Panettiere há muito pensa estar morto após os eventos de Pânico 4.
Novos na franquia em Panico 6 são Dermot Mulroney, Samara Weaving, Tony Revolori e Josh Segarra ( She-Hulk ), entre muitos outros.