De acordo com a Variety, Indiana Jones e a Relíquia do Destino teve uma queda de 56% nas bilheterias norte-americanas, arrecadando US$ 26,5 milhões em seu segundo fim de semana.
Com esse resultado, o longa-metragem perdeu a liderança para o filme de terror Sobrenatural: A Porta Vermelha.
Mundialmente, Indiana Jones e a Relíquia do Destino soma US$ 247,9 milhões de arrecadação. Trata-se de um resultado decepcionante, considerado que houve um investimento acima de US$ 300 milhões na produção (sem considerar a campanha promocional).